BULEVIRTIDE 2 mg, poudre pour solution injectable, boîte de 30 flacons de 2 mg
Retiré du marché le : 16/03/2021
Dernière révision : 10/09/2019
Taux de TVA : 0%
Laboratoire exploitant : PHARMA BLUE
Source :
Le bulevirtide est indiqué dans le traitement de l'infection chronique par le virus de l'hépatite delta (VHD) chez les patients adultes:
1) présentant une cirrhose hépatique compensée, ou une fibrose hépatique sévère (fibrose de grade 3 évaluée par biopsie hépatique ou Fibroscan),ou
2) présentant une fibrose hépatique de grade 2 (évaluée par biopsie hépatique ou Fibroscan) avec cytolyse hépatique persistante (ALT ≥ 2N depuis au moins 6mois).
Le traitement ne doit être envisagé que chez les patients infectés par le VHD depuis au moins 6 mois, tel qu'évalué par un test positif pour l'ARN du VHD et/ou les anticorps anti-VHD.
La décision de mise sous traitement doit être discutée de manière collégiale, si possible au sein d'une réunion de concertation pluridisciplinaire, et ne pourra être envisagée qu'en l'absence de possibilité d'être inclus dans un essai clinique en cours.
·Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubriqueComposition.
·Cirrhose hépatiquedécompensée.
Exacerbations de l'hépatite après l'arrêt du traitement
L'arrêt du traitement par bulevirtide peut conduire à une réactivation de l'infection par le VHD et le VHB et à une exacerbation de l'hépatite. En cas d'arrêt du traitement, une surveillance attentive de la fonction hépatique, notamment des taux de transaminases, et de la charge virale VHB et VHD sont nécessaires. Pour prévenir la réactivation du VHB, l'administration concomitante d'analogues nucléosidiques/nucléotidiques (p.ex.ténofovir) doit être envisagée (voir rubrique Effets indésirables).
En cas de réactivation du VHD, la réintroduction du traitement par bulevirtide doit être envisagée.
Elévation des sels biliaires
Une élévation asymptomatique et dose-dépendante des sels biliaires sériques a été observée pendant les études cliniques conduites avec le bulevirtide. Ces élévations ont été réversibles à l'arrêt du traitement. Elles peuvent être attendues chez la majorité des patients, compte-tenu du mécanisme d'action du bulevirtide qui, en inactivant le récepteur NCTP (polypeptide co-transporteur de taurocholate de sodium) bloque le transport des acides biliaires du sang portal vers les hépatocytes. Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale, l' élévation des sels biliaires peut être plus importante.
Il n'y a pas de données disponibles sur l'impact à long terme (> 48 semaines) de ces élévations de sels biliaires induites par le bulevirtide (voir rubrique Effets indésirables).
Mode d'administration
Le bulevirtide est administré par injection sous-cutanée (SC), ce mode d'administration est associé à un risque de réactions au site d'injection telles qu'un gonflement, une rougeur, une irritation, des démangeaisons, une infection et des douleurs locales. Ces réactions locales sont davantage susceptibles de se produire si l'injection est accidentellement faite au mauvais endroit ou si la solution parvient accidentellement dans les tissus mous (voir rubrique Effets indésirables).
Co-infection par le virus de l'immunodéficience humaine :
Bulevirtide n'a pas été étudié chez des patients co-infectés par les virus VIH/VHB/VHD.
Une utilisation pourrait être envisagée chez les patients présentant une infection VIH contrôlée sous multithérapie (patient sous combinaison d'antirétroviraux ayant obtenu une charge virale indétectable de façon prolongée et des CD4 >500/mm3). L'utilisation du bulevirtide chez les patients coinfectés nécessite une vigilance particulière, notamment sur le plan de la toxicité hépatique.
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par ml, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».
Le profil de sécurité d'emploi du bulevirtide a été évalué dans deux études de phase 2 conduites chez des patients adultes infectés par le virus de l'hépatite D chronique avec le bulevirtide seul ou en association avec l'interféron pégylé ou le ténofovir.
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été une élévation asymptomatique des sels biliaires, dose dépendante et réversible après l'arrêt et des réactions au site d'injection (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
L'effet indésirable grave le plus fréquemment rapporté a été une exacerbation de l'hépatite après l'arrêt du bulevirtide(1), possiblement en lien avec le rebond virologique après l'arrêt du traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)
Le profil de sécurité de bulevirtide en association avec l'interféron pégylé était similaire à l'administration en monothérapie.
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables fréquents et très fréquents rapportés dans les études de phase 2 sont énumérés ci-dessous par classe de systèmes d'organes et par fréquence absolue. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000).
| Classe de systèmes d'organes MedDRA | Effets indésirables | |
| Très fréquent (≥ 1/10) | Fréquent (≥1/100, < 1/10) | |
| Affections hématologiques et du système lymphatique | Leucopénie Neutropénie Réticulopénie Thrombopénie Lymphopénie | |
| Affections du système nerveux | Céphalées Vertiges | |
| Affections cardiaques | Tachycardie | |
| Affections gastro-intestinales | Nausées Distension abdominale | |
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Prurit | |
| Affection générale et au site d'administration | Asthénie Fatigue Syndromes grippaux Érythème au site d'injection Hématome au site d'injection Prurit au site d'injection | |
| Affection musculosquelettique et du tissu conjonctif | Spasmes musculaires Arthralgie | |
| Investigations | Augmentation des acides biliaires totaux | Augmentation du taux d'ALT(1) Augmentation du taux d'AST Augmentation du taux de GGT Augmentation du taux d'amylase Augmentation du taux de lipase Réduction du taux de hémoglobine |
| Classe de systèmes d'organes MedDRA | Effets indésirables | |
| Très fréquent (≥ 1/10) | Fréquent (≥1/100, < 1/10) | |
| Augmentation de l'INR Réduction du taux de neutrophiles | ||
(1) La majorité des élévations de taux d'ALT ont été déclarés après l'arrêt du traitement et peuvent être liées à une exacerbation de l'hépatite après l'arrêt du traitement antiviral, voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté au moyen de la fiche correspondante (voir Annexe V) du protocole d'utilisation thérapeutique.
SURVEILLANCE de la fonction rénale.
CONTRACEPTION :
les femmes en âge de procréer ainsi que les hommes fertiles doivent utiliser
une contraception efficace pendant toute la durée du traitement.
PRUDENCE
en cas de conduite de véhicule ou d'utilisation de véhicule (Vertiges).
OUBLI d'une
injection : si moins de 4 heures se sont écoulées depuis l'heure prévue,
l'injection doit être réalisée rapidement. L'heure de l'injection suivante ne
sera pas calculée à partir de l'heure de l'injection « de secours », mais
conformément au calendrier d'injection établi précédemment. Il convient donc de
revenir au schéma habituel d'administration, à l'heure fixée. Si une injection
a été omise et que plus de 4 heures se sont écoulées depuis l'heure prévue, ne
pas administrer la dose omise.
Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation du bulevirtide chez la femme enceinte.
Le bulevirtide ne s'est pas révélé embryotoxique ou tératogène dans deux études de développement embryo-foetal, l'une conduite chez le rat et l'autre chez le lapin (voir la rubrique Données de sécurité précliniques).
Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter le traitement par bulevirtide pendant la grossesse et chez la femme en âge de procréer n'utilisant pas decontraception.
Les hommes traités par BULEVIRTIDE qui ont une partenaire en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace.
Allaitement
On ne sait pas si le bulevirtide est excrété dans le lait maternel.
Par conséquent, une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement par bulevirtide, en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.
Fertilité
Aucune donnée n'est disponible chez l'Homme concernant l'effet du bulevirtide sur la fertilité. Les études menées chez l'animal n'ont mis en évidence aucun effet du bulevirtide sur l'accouplement ni sur la fertilité des mâles et desfemelles.
Aucune interaction n'a été constatée dans une étude clinique visant à évaluer l'interaction éventuelle entre le bulevirtide et le ténofovir (voir la rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
In vitro, une inhibition de l'OATP1B par le bulevirtide a été observée à une concentration ≥ 0,5 µM, concentration qui n'est seulement atteinte in vivo qu'après l'administration de fortes doses de bulevirtide (10 mg s.c.). La pertinence clinique n'est pas connue. Aussi, par mesure de précaution, une surveillance clinique étroite des patients est recommandée lors de l'administration concomitante de bulevirtide avec de substrats de l'OATP1B (ex. : atorvastatine, bosentan, docetaxel, fexofenadine, glecaprevir, glyburide (glibenclamide), grazoprevir, nateglinide, paclitaxel, paritaprevir, pitavastatin, pravastatine, repaglinide, rosuvastatine, simeprevir, simvastatine , olmesartan, telmisartan, valsartan, voxilaprevir) . Le cas échéant, la co-administration avec des doses élevées de ces substrats devrait être évitée dans la mesure dupossible.
In vitro, il a été montré que certains médicaments pouvaient se lier au récepteur cible du bulevirtide, le NTCP. L'administration concomitante de ces médicaments (ex : sulfasalazin, irbesartan, ezetimibe, ritonavir et ciclosporine A) avec le bulevirtide n'est pasrecommandée.
Le traitement ne doit être initié que par un spécialiste en hépato/gastro-entérologie, en infectiologie ou en médecine interne ayant l'expérience du traitement des patients présentant une infection par le VHD.
Posologie
Adultes
Bulevirtide doit être administré à la dose de 2 mg une fois par jour par injection sous-cutanée (SC) en monothérapie.
Pendant toute la période de traitement, le bulevirtide doit être administré par injections sous-cutanées quotidiennes, toutes les 24 h ± 1 heure (une fois par jour).
Le schéma optimal de traitement n'est pas connu à ce stade. L'association du bulevirtide au peginterféron alfa devrait être envisagée chez les patients pouvant le tolérer. En effet, les données cliniques disponibles pendant 48 semaines suggèrent que l'association du bulevirtide au peginterféron alfa optimise la réponse au traitement (voir section Propriétés pharmacodynamiques).
Le résume des caractéristiques du produit (RCP) de peginterféron alfa devrait être consulté en cas de co-administration avec bulevirtide. Dans le cas d'une réaction indésirable grave liée à peginterféron alfa, le traitement avec peginterféron doit être interrompu ou la dose doit être réduite selon la RCP de peginterféron alfa. Si le traitement avec peginterféron est arrêté, l'administration de bulevirtide peut être continué en monothérapie.
Pour la co-administration de bulevirtide avec des autres médicaments pour le traitement de l'infection par le VHB, reportez-vous à la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.
Modification de la dose chez les adultes en cas de réponse insuffisante
Des données préliminaires suggèrent qu'une optimisation de la réponse au traitement serait obtenue avec la dose à 10mg. Bien que cette stratégie n'ait pas été spécifiquement testée dans les études cliniques, une augmentation de la dose à 10 mg SC par jour peut être envisagée en cas de réponse jugée insuffisante. L'augmentation de la dose devra être discutée de manière collégiale ; si possible au sein d'une réunion de consultationpluridisciplinaire.
Les critères suivants sont proposés par le laboratoire pour envisager une intensification de la dose :
Après 12 semaines de traitement :
Réduction de <1 log d'ARN VDH et
absence de normalisation du taux d'ALT ou diminution du taux d'ALT < 50% par rapport au taux de base d'ALT
Après 24 semaines de traitement :
Réduction de <2 log d'ARN VDH et
absence de normalisation du taux d'ALT ou diminution du taux d'ALT < 50% par rapport au taux de base d'ALT
Une demande d'ATU nominative doit être demandée auprès de l'ANSM pour la dose à 10 mg.
Si des critères d'intensification différents que ceux proposés ci-dessus sont envisagés pour un patient donné, il conviendra d'en discuter avec l'ANSM et le laboratoire dans ce cadre.
Durée du traitement
La durée optimale du traitement est n'est pas connue. Des études testant une administration du bulevirtide sur une durée prolongée, notamment jusqu'à 144 semaines, sont planifiées.
En cas d'oubli d'une dose
Si une injection a été omise et que moins de 4 heures se sont écoulées depuis l'heure prévue, l'injection doit être réalisée rapidement. L'heure de l'injection suivante ne sera pas calculée à partir de l'heure de l'injection « de secours », mais conformément au calendrier d'injection établi précédemment. Il convient donc de revenir au schéma habituel d'administration, à l'heurefixée.
Si une injection a été omise et que plus de 4 heures se sont écoulées depuis l'heure prévue, ne pas administrer la dose omise.
L'injection suivante aura lieu selon le calendrier habituel (injection de la dose prescrite sans la doubler), à l'heure fixée le lendemain.
Ne jamais injecter la dose omise en même temps que la dose planifiée.
Si l'injection a été réalisée par erreur plus de 4 heures après l'heure programmée, l'administration suivante doit avoir lieu selon la manière habituelle (c'est-à-dire conformément au calendrier initial).
Populations spéciales Insuffisance rénale
Aucune étude n'a été conduite avec le bulevirtide chez les patients présentant une insuffisance rénale. L'utilisation du bulevirtide n'est pas recommandée chez les patients présentant une clairance à la créatinine <60ml/min.
La fonction rénale doit être attentivement surveillée. Une élévation des sels biliaires peut se produire sous traitement. Compte tenu de l'excrétion rénale des sels biliaires, l'élévation des sels bilaires peut être plus importante chez les patients souffrant d'insuffisance rénale.
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A). La sécurité et l'efficacité de bulevirtide chez les patients ayant une cirrhose décompensée n'ont pas encore été établies (voir rubriques Contre-indications, Propriétés pharmacocinétiques).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de bulevritide chez les patients âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Voie SC exclusivement. Le bulevirtide peut être injecté dans la partie supérieure du bras ou de la cuisse, ou au niveau de l'abdomen.
Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.
Le bulevirtide est destiné à être administré par le patient ou un aidant. Un flacon ne doit être utilisé que pour une seule session d'injection et pour un seul patient, et tout produit non utilisé doit être éliminé de manièreadéquate.
Une formation appropriée est recommandée si la personne qui administre ce médicament n'est pas un professionnel de santé. Le patient doit suivre scrupuleusement les instructions figurant dans la notice patient fournie dans la boîte. Le prescripteur formera le patient à la reconstitution et à l'auto- injection du produit et lui fournira « un guide d'utilisation destiné au patient».
Durée de conservation :
24 mois.
Après reconstitution, la stabilité physico-chimique pendant l'utilisation a été démontrée pendant 2 heures à température ambiante (jusqu'à 25 °C). D'un point de vue microbiologique, sauf si la méthode d'ouverture et de reconstitution prévient tout risque de contamination, le produit doit être utilisé immédiatement aprèsreconstitution.
Précautions particulières de conservation :Le produit doit être conservé à l'abri de la lumière.
Le produit doit être conservé au congélateur (-20°C± 5°C) avant la dispensation au patient.
Une fois délivré au patient, le produit peut être conservé au réfrigérateur (2°C à 8 °C) pendant trois mois maximum.
Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique Durée de conservation.
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés en rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination :
Eau pour préparation injectable.
Il n'y a pas de données chez l'Homme concernant le surdosage en bulevirtide. Dans des études de toxicité aiguë chez l'animal, l'administration de bulevirtide à des niveaux de dose très élevés n'a entraîné aucune toxicité d'organe.
Classe pharmacothérapeutique : Antiviral, inhibiteur d'entrée des virus de l'hépatite B et D, code ATC : non encore attribué.
Mécanisme d'action
Le bulevirtide bloque l'entrée du VHB et du VHD dans les hépatocytes en se liant au polypeptide co- transporteur de taurocholate de sodium (NA/taurocholate cotransporteur polypeptide, NTCP) qui sert de récepteur d'entrée essentiel au VHB et au VHD dans les hépatocytes, et ainsi empêche la formation de nouveaux virus du VHB et du VHD dans les hépatocytes non infectés, naïfs ou régénérés. Selon la dynamique de renouvellement des cellules infectées par le VHD et/ou le VHB (par destruction des cellules à médiation immunitaire, effets cytolytiques de la réplication du VHD ou mort cellulaire naturelle), une diminution globale des cellules infectées résulte de ce blocage du récepteur NTCP.
Efficacité et sécurité clinique
L'efficacité et la sécurité cliniques du bulevirtide ont été évaluées dans deux études de phase II.
Étude MYR 202(pivot)
Une étude clinique de phase II, multicentrique, randomisée et en ouvert a évalué l'efficacité et la sécurité d'emploi de trois doses de bulevirtide (2 mg/jour, 5 mg/jour et 10 mg/jour) pendant 24 semaines chez des patients atteints d'hépatite D chronique. Des patients présentant une cirrhose hépatique, ou des patients en échec au traitement antérieur par interféron alpha ou pour lesquels ce traitement était contre-indiqué (notamment en cas d'antécédent d'intolérance à l'interféron) ont été inclus. Au total, 120 patients ont été randomisés dans quatre bras de traitement pour recevoir des injections SC de bulevirtide à raison de 2 mg/jour, 5 mg/jour et 10 mg/jour en plus du ténofovir (TDF), ou le ténofovir seul pendant 24 semaines. La moitié (50 %) des participants présentait une cirrhose hépatique à l'inclusion.
Le tableau ci-dessous résume les résultats d'efficacité dans la population en intention de traiter modifiée (mITT) à la semaine 24 :
| Réponse en termes d'ARN du VHD | Bras A : (n = 28) bulevirtide 2 mg + TDF | Bras B : (n = 32) bulevirtide 5 mg + TDF | Bras C : (n =30) bulevirtide 10 mg+ TDF | Bras D : (n = 28) TDF |
| Patients présentant une ARN du VHD indétectable ou une diminution de ≥ 2 log10 entre l'inclusion et la semaine 24 | 53,6 %*** | 50,0 %*** | 76,7 %*** | 3,6% |
| Patients présentant une ARN du VHD indétectable ou une baisse de > 2 log et un taux normal d'ALT à semaine 24 | 21,4* % | 28,1 % * | 36,7 % ** | 0,0% |
| Patients présentant une normalisation du taux d'ALT | 42,9* % | 50,0** % | 40,0* % | 7,1 % |
*valeur de p ≤ 0,05
**valeur de p ≤ 0,001
*** valeur de p≤ 0,0001 TDF = Ténofovir
Étude clinique MYR 203
Étude de phase II, multicentrique, ouverte, randomisée, comparative, parallèle évaluant l'efficacité et l'innocuité de bulevirtide en monothérapie ou en combinaison avec l'interféron pegylé alfa-2a (PEG- IFNα) versus PEG-IFNα en monothérapie pour 48 semaines chez les patients avec l'infection chronique de l'hépatite D. Un total de 60 patients a été randomisé en quatre bras de traitement, recevant : 180µg PEG-IFNα ou 2 mg bulevirtide en combinaison avec PEG-IFNα, ou 5 mg bulevirtide en combinaison avec PEG-IFNα, ou 2 mg bulevirtide pendant 48 semaines, suivis d'un intervalle de 24 semaines libre de tout traitement. PEG-IFNα a été administré une fois par semaine, bulevirtide une fois par jour, les deux en injectionsSC.
Le tableau ci-dessous résume les résultats d'efficacité à la semaine 48 et à la semaine 72, soit 24 semaines après l'arrêt du traitement :
| Réponse en termes d'ARN du VHD | Bras A: (n=15) PEG-IFNα | Bras B: (n=15) 2mg bulevirtide + PEG-IFNα | Bras C: (n=15) 5mg bulevirtide + PEG-IFNα | Bras D: (n=15) 2mg bulevirtide |
| Patients présentant une ARN du VHD indétectable : à semaine48 à semaine72 | 13.3% 0.0% | 80.0%** 53.3%* | 86.7%** 26.7% | 13.3% 6.7% |
| Réponse HBsAg (reduction >1log ou négativation) à semaine72 | 0.0% | 40%* | 13.3% | 0.0% |
| Patients présentant une ARN du VHD indétectable et un taux d'ALT normal: à semaine 72 | 0% | 46.7% * | 13.3% | 6.7% |
| Patients présentant une normalisation du taux d'ALT: à semaine48 à semaine72 | 26.7% 10% | 26.7% 53.8% | 46.7% 33.3% | 73.3%* 23.1% |
* valeur de p ≤0.05, **valeur de p ≤0.001
Population pédiatrique
Un plan d'investigation pédiatrique a été déposé auprès de l'Agence européenne des médicaments.
La pharmacocinétique du bulevirtide a été caractérisé après administration intraveineuse (IV) ou sous- cutanée (SC). L'exposition au bulevirtide a augmenté de façon plus que proportionnelle à la dose alors que la clairance et le volume de distribution ont diminué avec l'augmentation desdoses.
Absorption
La biodisponibilité du médicament après administration SC chez les volontaires sains a été estimée à 85 %.
Distribution
Le bulevirtide se fixe de façon hautement spécifique au récepteur NTCP. Sa distribution est rapide et se fait préférentiellement dans le foie.
Biotransformation
Aucune étude de biotransformation n'a été réalisée avec le bulevirtide. Le bulevirtide est un peptide linéaire constitué d'acides aminés L ; il devrait être dégradé en petits peptides et en acides aminés individuels. Aucun métabolite actif n'est attendu.
D'après les résultats des études d'interaction in vitro, le bulevirtide n'a pas inhibé les CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4. La concentration la plus élevée testée (5 µM) a entraîné une inhibition à 45 % du CYP2C8, avec une CI50 extrapolée de 6,1 µM et une Ki estimée de 5,0 µM.
Aucune induction des CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4 par le bulevirtide n'a été observée.
Le bulevirtide ne s'est pas avéré être un substrat ni un inhibiteur des transporteurs d'efflux (MATE1, MATE2K, et BCRP) et d'influx (OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1 et OCT2) les plus courants. Cependant, une interaction spécifique a été observée pour les polypeptides transporteurs d'anions organiques OATP1B1 et OATP1B3, avec une inhibition maximale de 80% et 69% à une concentration de 5 µM et une inhibition relative de 36% et 33% à une concentration de 0,5 µM. Ces résultats ont été confirmés dans une étude évaluant le potentiel d'interaction médicamenteuse, qui a montré l'influence de bulevirtide sur OATP1B1 et OATP1B3 avec les valeurs d'IC50 de respectivement 0,5 et 8,7 µM. Dans une moindre mesure, le bulevirtide a inhibé les transporteurs BSEP et MDR1 avec une inhibition maximale de 49% et 63% à une concentration de 5 µM et une inhibition relative de 9% et 14% à une concentration de 0,5 µM.
Aucune activation du récepteur PXR ni aucune induction des systèmes de transport médicamenteux n'a été observée.
Le bulevirtide peut avoir une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des vertiges peuvent survenir lors de l'administration du bulevirtide (voir rubrique Effets indésirables).
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration unique et répétée, et des fonctions de reproduction et de développement, n'ont pas révélé de risque particulier pourl'homme.
Une étude de la fertilité et des premiers stades du développement embryonnaire (fertility and early embryonic development, FEED) conduite chez le rat n'a mis en évidence aucun effet du bulevirtide sur la fertilité des mâles et des femelles. En outre, deux études du développement embryo-foetal (embryofetal development, EFD) conduites l'une chez le rat et l'autre chez le lapin n'ont révélé aucune propriété embryotoxique ou tératogène du bulevirtide. Une toxicité maternelle minime a été observée chez la lapine, se manifestant par une légère diminution de la prise alimentaire et du poids. Cet effet n'a été détecté dans aucune autre espèce animale et a été observé à des expositions considérées comme suffisamment supérieures à l'exposition maximale observée chez l'homme. Cette observation n'est donc pas considérée comme cliniquement pertinente. Une étude sur le développement prénatal et postnatal chez le rat n'a montré aucune toxicité liée aubulevirtide.
Aucune étude de génotoxicité et de carcinogénicité n'a été menée compte tenu de la nature et du mécanisme d'action du produit.
Instructions pour l'injection :
Le bulevirtide se présente sous la forme d'une poudre lyophilisée pour injection en flacon stérile et est destiné à une injection sous-cutanée. Chaque flacon est destiné à un usage unique. Tel que défini dans le guide du prescripteur, ce dernier établit une ordonnance pour un kit d'administration composé d'eau pour préparations injectables, de seringues, de pointes d'aiguille et de lingettes alcoolisées.
Mode d'emploi pour l'utilisation :
Sortir le flacon de bulevirtide du réfrigérateur peu de temps avant l'injection.
Ouvrir une seringue à usage unique, fixer la pointe de l'aiguille (25 mm, 25G) et extraire 1 ml d'eau pour préparation injectable dans la seringue. Introduire l'aiguille de la seringue dans le flacon de bulevirtide à travers le bouchon en caoutchouc et injecter l'eau stérile dans le flacon.
Agiter soigneusement le flacon jusqu'à l'obtention d'une solution limpide. Extraire tout le contenu du flacon à l'aide de la même aiguille dans la seringue.
Retirer l'aiguille du flacon et détacher l'embout de l'aiguille de la seringue. Fixez une nouvelle pointe d'aiguille pour injection (13 mm, 26 ou 27G) à la seringue et éliminer toutes les bulles d'air restantes de la seringue. Administrer le contenu de la seringue par injectionsous-cutanée.
Élimination du médicament et des composants du kit d'administration :
Tous les composants/déchets usagés doivent être manipulés conformément à la réglementation en vigueur.
Médicament soumis à prescription hospitalière.
Médicament prescription réservée aux spécialistes en hépato/gastro-entérologie, en infectiologie ou
en médecine interne.
Poudre pour solution injectable.
La poudre est de couleur blanche à blanc cassé.
Flacon en verre incolore 2R, muni d'un bouchon en caoutchouc et d'une capsule flip-off (en aluminium avec un disque en plastique).
Boîte de 30 flacons.